Caractérisation de nouveaux gènes chez des patients atteints de dégénérescence rétinienne sans diagnostic

Ce projet cible l'impasse diagnostique dans laquelle se trouvent de nombreuses familles touchées par des maladies rares de la rétine. L'étude se concentre sur les dégénérescences rétiniennes qui touchent les cellules photoréceptrices de l'œil précisément au niveau des cils connecteurs (les ciliopathies). À court terme, cela permettra d'établir un diagnostic génétique précis pour un meilleur accompagnement des patients ; à long terme, cela ouvrira la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.

La rétinite pigmentaire est une maladie génétique rare, touchant environ 40 000 personnes en France, et entraînant une perte progressive de la vision jusqu’à la cécité. Dans certains cas, une seule mutation du gène NR2E3 suffit à déclencher la maladie.

L’édition du génome, technologie récompensée par le Prix Nobel de Chimie 2020 (Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna), offre une solution innovante en corrigeant directement la mutation, là où les thérapies classiques restent limitées.

Les travaux du Dr Kalatzis montrent qu’il est possible de cibler spécifiquement le gène défectueux. Pour tester cette approche, son équipe utilise des organoïdes rétiniens, de petites rétines cultivées en laboratoire à partir de cellules de patients. Ce modèle reproduit fidèlement la maladie et permet de développer des traitements personnalisés, sans recours à l’expérimentation animale.

Cette stratégie pourrait fournir une preuve de concept et ouvrir la voie à un traitement à fort impact clinique.

Les maladies dégénératives rétine sont une des causes majeures de cécité sans qu’aucun traitement ne soit disponible.

La thérapie cellulaire utilisant les cellules souches est une des approches innovantes les plus prometteuses. Toutefois, les travaux récents montrent que les cellules transplantées ont une capacité limitée à restaurer la vue.

Nous proposons donc de combiner la thérapie cellulaire à l'optogénétique, une technique permettant de rendre une cellule photosensible, propriété naturelle des photorécepteurs. Nous produirons des photorécepteurs à partir de cellules souches modifiées pour répondre à des stimulations optogénétiques. Ces cellules seront transplantées dans deux modèles de dégénérescence rétinienne. Nous évaluerons alors le devenir des cellules transplantées et la restauration visuelle à l’aide de technique d’imagerie, des examens fonctionnels et des tests comportementaux.

Les résultats de ce travail seront essentiels pour évaluer le potentiel thérapeutique de cette approche en vue d'une future application clinique.

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est une maladie qui touche surtout les personnes âgées et peut entraîner une perte de vision importante. Plusieurs causes peuvent expliquer son apparition, notamment des facteurs génétiques et environnementaux.

Parmi les causes génétiques, une petite modification sur le chromosome 10, appelée haplotype mineur (mH), joue un rôle important. Cette variation agit sur un gène appelé HTRA1. Les chercheurs pensent que cette modification pourrait dérégler la production de la protéine HTRA1, notamment dans certaines cellules de l'œil appelées phagocytes mononucléaires (PMs) — des cellules du système immunitaire. Quand il y a trop de cette protéine dans ces cellules, elles restent bloquées dans la rétine au lieu de s’éliminer naturellement. Résultat : elles s’accumulent et provoquent une inflammation, ce qui aggrave la DMLA.

Pour mieux comprendre ce phénomène, les chercheurs ont créé un modèle génétiquement modifiée pour produire plus de HTRA1 dans certains types de cellules. Les premiers résultats montrent que cela accentue l’inflammation dans la rétine. La prochaine étape ? Tester ce qui se passe quand la protéine HTRA1 est produite dans d’autres types de cellules, comme celles qui forment la couche pigmentaire de l’œil, pour mieux comprendre le rôle précis de cette protéine et imaginer de nouveaux traitements contre la DMLA.